Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PML)

Maksimilianas Reindlis studijavo chemiją ir biochemiją LMU Miunchene ir nuo 2020 metų gruodžio yra „houseofgoldhealthproducts“ redakcijos komandos narys. Jis supažindins jus su medicinos, mokslo ir sveikatos politikos temomis, kad jos būtų suprantamos ir suprantamos.

Daugiau Maximilian Reindl įrašų Visą „houseofgoldhealthproducts“ turinį tikrina medicinos žurnalistai.

Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PML) yra rimta centrinės nervų sistemos liga. Tai yra infekcijos JC virusu rezultatas. PML dažniausiai išsivysto pacientams, kurių imuninė sistema yra susilpnėjusi, pavyzdžiui, sergant AIDS ar vartojant tam tikrus vaistus. Ligos eiga paprastai yra kritinė. Čia galite sužinoti, kas žinoma apie progresuojančią PML ir kokie gydymo metodai yra prieinami gydytojams.

Šios ligos TLK kodai: TLK kodai yra tarptautiniu mastu pripažinti medicininių diagnozių kodai. Jų galima rasti, pavyzdžiui, gydytojo laiškuose arba nedarbingumo pažymėjimuose. A81

Trumpa apžvalga

• Kas yra progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija? Sunki centrinės nervų sistemos liga; sukelia John Cunningham virusas (JC virusas, JCV). PML daugeliu atvejų yra sunku.
• Priežastys: JC virusas pažeidžia tam tikras smegenų baltosios medžiagos ląsteles (demielinizacija). JCV dažniausiai atsiranda dėl sunkios imuninės sistemos ligos (ypač ŽIV / AIDS) arba gydymo vaistais, kurie lėtina imuninę sistemą, pavyzdžiui, organų persodinimo, išsėtinės sklerozės ar pan.
• Dažnis: reta liga, dažnis priklauso nuo priežasties; Rizika paprastai didėja nuolat susilpnėjus ar nusilpus imuninei sistemai.
• Simptomai: charakterio pokyčiai, regos sutrikimai, progresuojantis paralyžius, regėjimo lauko trūkumai, epilepsijos priepuoliai, šlapimo nelaikymas, judesių koordinacijos sutrikimas, kalbos sutrikimas, rijimo sutrikimas, demencija.
• Diagnozė: branduolio sukimasis (MRT), nervinio vandens tyrimas, JCV aptikimas (PGR arba antikūnai)
• Gydymas: šiuo metu nėra priežastinio gydymo; Su AIDS susijęs PML gydomas antiretrovirusiniais vaistais (vadinamoji HAART terapija), siekiant stabilizuoti imuninę sistemą; jei reikia, imunosupresinio gydymo nutraukimas, prireikus papildomas kraujo plovimo gydymas (imuninė absorbcija, plazmaferezė); eksperimentinis gydymas virusui būdingomis T ląstelėmis atrodo perspektyvus (įvaikinama imunoterapija).
• Prognozė: priklausomai nuo priežasties; sergant ŽIV / AIDS dažnai sparčiai progresuoja ir negydomas per maždaug šešis mėnesius; po ligos įveikimo gali likti neurologinė žala

Kas yra progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija?

Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija arba trumpai PML yra rimta centrinės nervų sistemos liga. PML sukelia John Cunningham virusas (JC virusas, JCV), priklausantis plačiai paplitusių poliomavirusų grupei. Nors jis paprastai nekenksmingas sveikiems žmonėms, jis gali plisti labai susilpnėjusiems žmonėms (pvz., Pacientams, sergantiems pažengusia ŽIV infekcija).

JC virusai ypač puola specializuotas smegenų ląsteles (oligodendrocitus). Dėl to nervinės virvelės praranda „dangą“, vadinamuosius mielino apvalkalus. Tai daro didelę įtaką nervinių signalų perdavimui. Dėl to, priklausomai nuo paveiktos smegenų srities, sutrinka nervų funkcijos, pavyzdžiui, tam tikrų raumenų kontrolė.

PML dažnis

Apskritai PML yra reta liga. Dažnis atskirose pacientų grupėse priklauso nuo priežasties. Sergant AIDS, dėl negydomos ar neaptiktos ŽIV infekcijos, maždaug nuo trijų iki septynių procentų pacientų išsivysto PML.

Remiantis imunitetą slopinančiu gydymu, PML rizika didėja ypač gydymo trukmei. Ypač reikėtų paminėti vaistą nuo išsėtinės sklerozės natalizumabą. Maždaug 4 iš 1000 procedūrų išsivysto PML.

Kas sukelia progresuojančią daugiažidininę leukoencefalopatiją?

PML priežastis yra aktyvūs JC virusai, kurie dauginasi smegenų audinyje ir puola tam tikras nervines ląsteles. Paprastai tai atsitinka tik žmonėms, kuriems yra ryškus imuniteto trūkumas.

Kas yra JC virusas?

Johno Cunninghamo virusas, poliomavirusas, yra vadinamasis oportunistinis patogenas: jis paprastai nekenksmingas sveikiems žmonėms, nes imuninė sistema gali prieš tai veikti. Pradinė infekcija paprastai yra be simptomų.

Tačiau JC virusas lieka organizme. Ekspertai daro prielaidą, kad kaulų čiulpų dalys ir tam tikros nervų ląstelės, tikriausiai taip pat inkstuose, ilgą laiką lieka ramybės būsenoje prieš PML atsiradimą. Tačiau JCV gali būti (iš naujo) aktyvuotas, daugintis ir plisti imunitetą slopinančia terapija (imunosupresija) arba tam tikrais imunodeficitais.

JC viruso infekcija

Ekspertai apskaičiavo, kad maždaug 40–70 procentų suaugusių gyventojų turi PML sukeliantį JC virusą (literatūroje pateikta informacija labai skiriasi). JCV infekcija tikriausiai įvyksta vaikystėje ir paauglystėje per lašelių infekciją arba tepinėlio infekciją. Retais atvejais organų transplantacija gali perduoti JC virusą.

Kaip atsiranda PML?

Jei JC virusai gali plisti dėl susilpnėjusios imuninės sistemos, jie pirmiausia puola tam tikras smegenų ląsteles, vadinamuosius oligodendrocitus.

Jie aprūpina, palaiko ir apsaugo faktinius nervų ląstelių, aksonų, laidumo kelius. Norėdami tai padaryti, jie sudaro vadinamuosius mielino apvalkalus (mielino apvalkalus). Jie apvynioja aksonus ir veikia kaip elektros izoliacija, leidžianti tinkamai perduoti nervinius signalus.

Jei oligodendrocitai žūva dėl JCV infekcijos, nerviniai impulsai nebegali pasiekti savo tikslo. Dėl to motoriniai ir pažinimo gebėjimai yra labai apriboti.

ŽIV infekcijos rizikos veiksnys

Dauguma PML sergančių pacientų kenčia nuo pažengusios ŽIV infekcijos. Paprastai tai atsitinka, kai infekcija nepastebima arba negydoma.

Kadangi ŽIV virusas specialiai puola specializuotas imunines ląsteles (T ląsteles / T pagalbines ląsteles / CD4 + ląsteles), imuninės sistemos gebėjimas apsiginti apskritai mažėja. Tai sukuria „spragą“ patogenų gynybos sistemoje centrinėje nervų sistemoje.

Jei infekcija progresuoja, laikui bėgant imuninė sistema taip susilpnėja, kad gali išsiveržti tam tikros ligos, pvz., PML. Tada gydytojai kalba apie ŽIV infekciją 3 stadijoje arba AIDS. Taigi progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija taip pat yra viena iš AIDS apibrėžiančių ligų.

Daugiau informacijos apie ŽIV infekcijos ir ligos bei AIDS eigą, eigą ir gydymą rasite čia.

Rizika dėl tolesnių ligų

Kur kas rečiau nei pažengusi ŽIV infekcija ar AIDS, kitos ligos gali skatinti PML. Pagrindas taip pat yra ryškus gynybinis silpnumas. Tai piktybinės kraujodaros ir limfinės sistemos ligos, tokios kaip kraujo vėžys (leukemija) ar limfmazgių vėžys. Čia taip pat vaidina naudojamą terapiją.

Vaistai nuo rizikos veiksnių

Yra nemažai vaistų, kurie veikia imuninę sistemą ir taip silpnina arba slopina specifines gynybos reakcijas (imunosupresiją).

Šis poveikis kartais yra pageidautinas - pavyzdžiui, sergant autoimuninėmis ligomis, kurių imuninė sistema nukreipta prieš paties organizmo ląsteles, arba po organų transplantacijos. Vartojant kitus preparatus, imuninės sistemos silpnumas yra svarbus šalutinis poveikis. Pavyzdžiui, tai yra priešvėžiniai vaistai.

Visų pirma, jei tokio tipo imunosupresija išlieka, padidėja JC viruso plitimo ir PML sukėlimo rizika. Vaistai, kuriuos medicinos specialistai nurodo siejami su PML, yra šie:

• Rituksimabas: terapinis antikūnas, vartojamas, pavyzdžiui, sergant reumatoidiniu artritu arba prieš piktybines limfomas (limfmazgių vėžį)
• Brentuksimabo vedotinas: antikūnas, kurį gydytojai naudoja, pavyzdžiui, prieš tam tikras limfinio vėžio formas
• Mikofenolato mofetilas: vaistas, naudojamas siekiant užkirsti kelią organo atmetimui po organo persodinimo

Tačiau visų pirma tai apima preparatus išsėtinei sklerozei gydyti.

Išsėtinės sklerozės gydymas ypatingais atvejais

Klinikiniame išsėtinės sklerozės (MS) paveiksle paprastai naudingi baltieji kraujo kūneliai (leukocitai) yra destruktyviai nukreipti prieš savo sveiką kūno audinį. Tai darydami jie pažeidžia centrinės nervų sistemos ląsteles.

Siekiant to išvengti, be kita ko, buvo sukurtas antikūnas natalizumabas. Jis naudojamas labai aktyviai recidyvuojančiai IS ir yra skirtas palengvinti ūminių IS recidyvų sunkumą ir sulėtinti su liga susijusių negalių progresavimą.

Natalizumabas neleidžia imuninėms ląstelėms migruoti į smegenis

Natalizumabas yra vadinamasis humanizuotas monokloninis antikūnas, nukreiptas prieš tam tikras leukocitų paviršiaus struktūras (sukibimo molekules).

Tiksliau, natalizumabas blokuoja vadinamuosius alfa4 integrinus (VLA 4). Dėl to leukocitai nebegali prasiskverbti pro kraujo ir smegenų barjerą. Jie yra beveik „užrakinti“ smegenyse - galima veiksmingai užkirsti kelią klaidingai su MS susijusiam smegenų audinio pažeidimui.

Natalizumabas greitai pradeda veikti, paprastai vartojamas kas keturias savaites ir yra labai veiksmingas bei gerai toleruojamas. Tipiškas šalutinis poveikis yra šlapimo takų infekcijos, galvos ir sąnarių skausmai, pykinimas ar net nedidelės viršutinių kvėpavimo takų infekcijos.

Ilgalaikis smegenų imuninių ląstelių trūkumas skatina PML

Nepaisant perspektyvių MS terapijos savybių, gydymas natalizumabu turi ir neigiamą pusę:

Gydytojai pastebi padidėjusią PML riziką, ypač kai natalizumabas vartojamas ilgiau nei dvejus metus. Ekspertai daro prielaidą, kad dėl ten esančių patogenų nebegalima tinkamai kovoti dėl ilgalaikio leukocitų patekimo į smegenis kelio.

Pacientams dar didesnė tikimybė susirgti PML, jei prieš natalizumabą jie gavo imunosupresantų. Todėl prieš pradedant gydymą gydytojai ypatingą dėmesį skiria tam, kad nukentėjusieji nebūtų susilpnėję dėl jų imuninės sistemos.

Jie taip pat įvertina galimą PML riziką prieš gydymą natalizumabu, paprastai naudojant JCV antikūnų testą. Jei jis teigiamas, pacientas laikomas viruso nešiotoju. Tada gydytojai paprastai pereina prie kitos terapijos.

Net jei JC viruso testas yra neigiamas, vis tiek yra PML rizika. Pavyzdžiui, gydymo metu pacientai gali užsikrėsti JC virusu.

Kiti vaistai nuo MS taip pat yra pavojuje

Natalizumabas yra vaistas, kuris šiuo metu dažniausiai siejamas su PML. Tačiau yra ir kitų vaistų, kuriuos gydytojai paprastai vartoja MS, kurie kelia PML riziką:

• Dimetilfumaratas: agentas nuo recidyvuojančios MS, be kita ko, slopina uždegimą sukeliančias medžiagas, tikslus veikimo mechanizmas vis dar neaiškus
• Fingolimodas: taip pat vartojamas labai aktyviai recidyvuojančiai IS (pvz., Natalizumabui); neleidžia, pavyzdžiui, imuninėms ląstelėms (ypač limfocitams) patekti į centrinę nervų sistemą iš limfmazgių

Nepaisant aprašytų santykių, PML nėra dažnas šalutinis MS terapijos poveikis.

Daugiau informacijos apie įprastus išsėtinės sklerozės gydymo būdus rasite čia.

Kaip pasireiškia progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija?

PML simptomai priklauso nuo to, kur centrinės nervų sistemos JC virusai puola nervines ląsteles ir kur žūsta mielino apvalkalai. Kadangi paveikti nervai nebegali perduoti elektros impulsų, jų tikroji funkcija neveikia (pvz., Raumenų, kalbos, regos, mąstymo valdymas).

Tipiški progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos simptomai yra šie:

• Mieguistumas, ypač ankstyvose ligos stadijose
• Personažo ir charakterio pasikeitimas
• Sutrikusi judesių koordinacija (ataksija)
• Jutimo sutrikimai (jutimo sutrikimai, parestezija)
• Progresuojantys paralyžiaus simptomai
• Pusė paralyžius (hemiparezė)
• Regos sutrikimai (pvz., Vienašalis regėjimo lauko praradimas, vadinamas hemianopija)
• Kalbos sutrikimas (dizartrija)
• Rijimo sutrikimas (disfagija)
• Kalbos praradimas (kalbos sutrikimai, afazija)
• galvos skausmas
• Traukuliai (traukuliai)
• Šlapimo nelaikymas

Ypač pradiniuose etapuose simptomai gali būti panašūs į išsėtinės sklerozės priepuolio simptomus (sergant IS taip pat žūva nerviniai meduliariniai apvalkalai). Todėl lengva supainioti pastebėtus PML požymius su MS. Tačiau PML simptomai paprastai didėja ir greitai blogėja.

Tyrimai ir diagnozė

Įtarimas dėl progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos, viena vertus, kyla dėl simptomų (greito progresuojančio motorinių ir pažinimo gebėjimų praradimo). Kita vertus, nuo esamo, ryškaus imuniteto trūkumo (pvz., Jei yra išplitusi ŽIV infekcija arba gydomas imunosupresinis gydymas).

Pirmąją svarbią informaciją gydytojas gauna klausdamas apie paciento ligos istoriją. Jis taip pat atpažįsta simptomų mastą atlikdamas fizinį tyrimą (ypač neurologinį tyrimą).

Tada gydytojas pasirūpina magnetinio rezonanso tomografija su kontrastine medžiaga (kontrastinės medžiagos MRT, magnetinio rezonanso tomografija). Naudodami vaizdavimo procedūrą, gydytojai gali vizualizuoti galimus smegenų audinių pokyčius (pažeidimus, demielinizuojančius / demielinizuojančius židinius). PML paprastai yra keli tokie pažeidimai skirtingose ​​vietose (daugiažidininiai).

Po MRT atliekamas vadinamasis alkoholio tyrimas. Gydytojai specialia adata (juosmens punkcija) paima smegenų skysčio („nervų skysčio“, skysčio) mėginį iš juosmens slankstelio srities. Tada polimerazės grandininė reakcija (PGR) paaiškina, ar smegenų skystyje yra būdingų JC viruso DNR pėdsakų.

CSF tyrimas yra esminė tyrimo priemonė, skirta išsiaiškinti specifines centrinės nervų sistemos (CNS) infekcijas.

Jei reikia, viruso kiekis nustatomas pagal qPCR (kiekybinę polimerazės grandininę reakciją), siekiant įvertinti PML progresą. Po teigiamo PGR rezultato ir MRT tyrimo rezultatų, PML laikomas patvirtintu.

Tada gydytojai nedelsdami pradeda tinkamą gydymą, kad pacientai būtų kuo geriau aprūpinti ir kuo geriau stabilizuotų jų bendrą sveikatos būklę.

Progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos gydymas

Šiuo metu nėra standartizuoto progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos priežastinio gydymo. Tai reiškia, kad šiuo metu nėra (išbandyto) gydymo vaistais, galinčiais užkirsti kelią JC viruso dauginimuisi. Taip pat nėra skiepijimo ar tikslinės profilaktikos prieš PML sukeliantį patogeną.

Priklausomai nuo priežasties, gydomųjų gydytojų pasirinkti gydymo būdai labai skiriasi:

• ŽIV sergantiems pacientams: agresyvus „labai aktyvus antiretrovirusinis gydymas“ (HAART)
• Jei imuninė sistema susilpnėja vartojant vaistus: kuo greičiau nutraukite imunosupresiją, jei reikia, plaukite kraują.
• eksperimentinis gydymo metodas: priimama imunoterapija su virusui būdingomis T ląstelėmis.

ŽIV užsikrėtusių žmonių PML gydymas

Gydytojai ŽIV sergantiems pacientams remiasi „labai aktyvia antiretrovirusine terapija“ (HAART, taip pat „kombinuoto antiretrovirusinio gydymo“ CART). Tokiu atveju pacientai vienu metu gauna tris ar daugiau vaistų nuo ŽIV, dažniausiai didelėmis dozėmis, kad per trumpą laiką kuo geriau sustabdytų HI viruso dauginimąsi.

Tai turėtų sulėtinti AIDS ir stabilizuoti T-gynybos ląstelių skaičių, kad būtų kuo geriau sustiprinta imuninė sistema, ypač per trumpą laiką. Tai idealiu atveju gali kovoti su JC virusais ir sustabdyti PML.

HAART yra šios veikliųjų medžiagų grupės, kurios viena kitą papildo savo veikimo būdu ir yra naudojamos įvairiais deriniais:

• Atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai: sutrikdo HI viruso replikaciją molekuliniu lygiu.
• Integrazės inhibitoriai: slopina ŽIV fermentą, kuris tarpininkauja viruso DNR įtraukimui į žmogaus ląstelių DNR.
• Proteazės inhibitoriai: sutrikdo viruso baltymų gamybą. Vadinamieji „stiprintuvai“ gali sulėtinti proteazės inhibitorių skilimą, kad jie veiktų ilgiau.
• Įėjimo inhibitoriai: neleidžia ŽIV virusui patekti į žmogaus ląstelę (retai naudojamas pirmą kartą gydant ŽIV).

Jei PML paveikia ŽIV sergančius pacientus, kuriems jau taikomas kombinuotas gydymas, gydytojai peržiūri naudojamus preparatus. Optimalus HAART veiksmingumas priklauso nuo daugelio veiksnių, įskaitant genetinį polinkį, veikliųjų medžiagų derinį ir galimą atsparumą vaistams nuo ŽIV. Pakeitimai gali pagerinti imuninę būklę ir tokiu būdu atmušti PML.

Daugiau apie ŽIV / AIDS gydymą ir šalutinį poveikį galite perskaityti mūsų straipsnyje „ŽIV infekcija ir AIDS“.

PML su per didele uždegimo reakcija (PML-IRIS)

Kai kuriais atvejais HAART gali sukelti uždegiminį imuninės sistemos atkūrimo sindromą (IRIS). Per trumpalaikį atsigavimą imuninė sistema sukuria intensyvią (sisteminę) uždegiminę reakciją prieš oportunistinius patogenus, tokius kaip JC virusas.

Jei turite PML, gydytojai taip pat kalba apie PML-IRIS arba uždegiminį PML. Nukentėjusiųjų būklė blogėja - priešingai nei tikėtasi. Smegenų audinyje gali atsirasti kitų sužalojimų (pažeidimų) ar edemos.

Gydytojai stengiasi neutralizuoti per didelę imuninę reakciją steroidais („kortizonu“). Tačiau šiuo metu nėra aiškiai rekomenduojamos terapijos strategijos.

PML gydymas pacientams, kurių imunitetas susilpnėjęs

Gydytojai nedelsdami nutraukia vaistus, jei dėl imunodeficito gydymo atsiranda PML.Jei reikia, taip pat atliekamos kraujo plovimo procedūros, kad veiklioji medžiaga būtų kuo greičiau pašalinta iš organizmo.

Taip pat galima apsvarstyti veikliųjų medžiagų meflokvino ir mirtazapino skyrimą. Laboratoriniuose tyrimuose abu vaistai parodė tam tikrą antivirusinį veiksmingumą prieš JC virusą, tačiau šio veikliųjų medžiagų derinio naudojimas yra prieštaringas.

PML sergančių pacientų sveikatos būklė yra atidžiai stebima atliekant nuolatinį vaizdavimą (MRT). Kai kurie gydytojai papildomu tolesniu patikrinimu laiko pakartotinę juosmens punkciją, po kurios nustatomas PGR sukėlėjas.

Eksperimentinis T ląstelių transplantacijos gydymas

Daug žadantis eksperimentinis metodas progresuojančiai daugiažidininei leukoencefalopatijai gydyti yra vadinamasis įvaikinamasis imunoterapija. Arba ekspertai kalba apie virusui būdingą T-ląstelių terapiją. T ląstelės, dar žinomos kaip T limfocitai, yra natūralios organizmo gynybinės ląstelės.

Taikant įvaikinamąją imunoterapiją, organizmo imuninių ląstelių trūkumas pakeičiamas apdorotų T limfocitų skyrimu. Jie dažniausiai gaunami iš sveikų donorų, tačiau, priklausomai nuo ligos atvejo, juos galima paimti ir iš paties paciento.

Prieš PML pacientui gaunant T ląsteles, laboratorijoje jos yra specialiai veikiamos patogeno. T ląstelės gali „prisitaikyti“ prie gemalų. Vėliau, dauginantis ląstelių kultūrose ir skiriant nukentėjusiam asmeniui, geriausiu atveju imuninė sistema gali tikslingai ir ilgai kovoti su JC viruso infekcija.

Šis eksperimentinis metodas taip pat gali sukelti pernelyg dideles gynybos reakcijas prieš JC virusą.

Progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos atsigavimo tikimybė

Dėl daugybės PML priežasčių negalima visapusiškai įvertinti pasveikimo tikimybės. Jei negydoma, prognozė yra labai prasta ir mirtina nuo kelių savaičių iki kelių mėnesių. Negydyti pacientai ilgiau nei trejus metus išgyvena tik išimtiniais atvejais.

Kalbant apie gydymą, kuo anksčiau gydytojai diagnozuoja PML, tuo didesnė tikimybė išgydyti. Remiantis iki šiol surinktais duomenimis, yra tikimybė išgyventi

• iki 50 procentų su ŽIV susijusių PML, gydytų HAART
• iki 70–80 proc. su natalizumabu susijusiu PML (nutraukus gydymą natalizumabu)

Yra keletas naujesnių terapinių metodų su individualiais teigiamais kursais. Tačiau tai turi būti išsamiau išnagrinėta atliekant (tolesnius) tyrimus. Iš esmės PML išlieka labai rimta liga. Išgyvenusieji taip pat gali patirti nuolatinių neurologinių pažeidimų.

Žymos:  parazitai fitnesas maitinimas